精神分裂症更年期三问
精神分裂症存在着明显的性别差异，其中很重要的一个影响因素是雌激素水平差异。雌激素中的17β-雌二醇可以对中枢神经系统中的许多遗传和非遗传特性产生影响，包括神经元发育、树突发生、突触可塑性以及神经元兴奋性等。雌激素还可以促进细胞存活，保护神经元免受兴奋性毒性损伤和其他形式的损伤。研究表明，认知受损的精神分裂症患者对激素水平特别敏感，且雌激素可以改善精神分裂症患者的认知。更年期妇女身体开始走下坡路，不仅激素水平变化显著，抗精神病药物的药代动力学和药效动力学也随之改变。所以，精神分裂症患者在度过更年期时，有三个问题值得关注。
女性一生中能产生约30万卵巢卵泡，37岁时仅剩2.5万，更年期这一数字越来越接近于0。卵巢卵泡的枯竭意味着雌二醇循环量的减少，以及垂体促卵泡激素的增加。精神分裂症妇女的更年期症状（血管运动、身体、认知、社会心理等）会因与精神分裂症相关的不良因素（如贫困、物质滥用、孤独、失业和抗精神病药物不良反应等）加重。更糟糕的是，精神分裂症状会在更年期恶化，而一般男性在同年龄病情则会趋于稳定。
一项有20名绝经女性参与的调查发现，13名患者的身体机能在40岁以后出现明显的下滑，而在身体机能没有出现明显下滑的7名患者中，5名患者明显超重。因为绝经后妇女的性类固醇催化酶主要储存于脂肪组织中，所以这5名患者没有出现身体机能下滑的原因很可能是因为激素水平较高。一项数据统计数据显示，50岁以下女性严重精神疾病患者的平均住院时间为15天，而50岁以上女性患者则上升至23.1天。这一时期恶化的主要症状包括抑郁、焦虑、疲劳和记忆力下降。
更年期精神分裂症患者和一般更年期女性一样也会出现血管收缩的症状，这可能会导致睡眠质量下降、易激惹进而加剧精神分裂症状。雌激素疗法（ET）已经被证明是治疗血管收缩最为有效的方法，中度或重度的血管收缩症状是使用激素疗法的主要指征。单独使用孕激素也可以减少血管收缩症状，但效果不如雌激素。他莫昔芬、雷洛昔芬等选择性雌激素受体调节剂效果不佳。
一项研究在治疗14名绝经后女性精神分裂症患者时，除了常规抗精神病药物还辅助使用了雌二醇和孕酮，以测试激素疗法是否可以缓解精神病性症状。结果发现阴性症状在六个月时间内明显改善。通常情况下，单用抗精神病药物难以改善精神分裂症患者的阴性症状，所以激素疗法的意义重大。另一项横断面研究比较了24名接受激素治疗和28名未接受激素治疗的绝经后女性精神分裂症患者的治疗情况，结果发现接受激素治疗的患者所需抗精神病药物的剂量较低，且阴性症状较轻。另有证据表明，激素疗法不仅能缓解精神分裂症状，还能降低锥体外系反应和迟发性运动障碍的风险。种种证据表明治疗绝经女性患者精神分裂症时采用激素疗法是有意义的。
激素疗法对于有抑郁症状的患者效果又如何呢？研究发现激素疗法可以改善血管收缩症状较为明显的患者的抑郁症状，但RCT并未证明激素疗法的抗抑郁疗效，激素疗法是否能够增强抗抑郁药的疗效也未可知。所以，激素不属于抗抑郁药的范畴，也没有证据支持激素疗法可以治疗有抑郁症状的患者，临床不建议使用。
2016年的澳大利亚精神分裂症防治指南强调，是否采用激素疗法取决于症状的严重程度，阳性症状严重和认知受损的患者可以考虑采用激素疗法。同时，激素疗法有助于缓解药物不良反应。
通常情况下，精神分裂症患者的药物剂量在更年期应当增加。最近的研究发现，更年期患者的药物剂量不仅要增加，还要持续增加，进入更年期后的时间越长，所需药物剂量越大。这是因为更年期药物的代谢和吸收都收到了影响。部分肝酶的活性与雌激素水平相关，更年期患者抗精神病药的代谢能力随之受到了影响。这很可能导致了更年期患者口服药物疗效大打折扣而肌内注射药物效果变化不大。
激素水平影响药物的肝脏代谢，一些经肝代谢的药物反过来也会影响雌激素水平。奥氮平、喹硫平、氯氮平会增加体内脂肪含量，间接导致雌激素水平升高；第一代抗精神病药物和利培酮会增加泌乳素水平，可能导致雌激素水平降低。总之，选用不同的抗精神病药物，对雌激素水平的影响也是不同的，尽管这些影响对于更年期患者的影响尚未进行临床RCT，但会一定程度上左右更年期患者的药物选择造。
在治疗更年期患者时，应加强体重、骨密度、催乳素水平、乳房变化、血压、胆固醇水平，并定期调整抗精神病药物的类型、剂量和给药途径。
发病较晚（40岁以后）的患者与发病较早（10到20岁）的患者相比，认知储备更好，脆弱因素更少，激素水平也更高。据此，发病较晚的女性在更年期所需的药物剂量也就更低，接受激素治疗的效果也越好。在一个更年期精神分裂症患者的案例报道中，该患者拒绝使用抗精神病药物，仅同意接受经皮雌激素联合醋酸炔诺酮治疗。在没有接受其他疗法的情况下，该患者预后良好。但这只是一个个例，在有RCT结论之前不能轻易下结论。
1.精神分裂症患者需要在更年期接受激素治疗吗？安全性如何呢？
需要。因为激素治疗可以解决血管舒缩和泌尿生殖问题，调畅情志改善睡眠。此外，激素治疗还能改善该群体中的认知问题，缓解精神病性症状，减少药物不良反应。安全性方面需要监测心血管和乳房安全。
2.更年期需要变更抗精神病药处方吗？
需要。应该选用不易造成泌乳素水平上升的药物，体重问题也值得关注。口服药物剂量应增加，或更换为注射剂。同时应加强监控。
3.起病年龄较晚的精神分裂症患者在更年期需要的药物剂量比起病早的少吗？激素疗法的效果会更好吗？
只能说有这种可能，但仅凭借目前的证据不能给出明确的答案。
Amnon Brzezinski, Noa A. Brzezinski-Sinai, Mary V. Seeman et al.,
Treating schizophrenia during menopause, Menopause,2016 Nov 7. [Epub ahead of print]
小编：Burden
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